Chỉ định

Thuốc Procoralan 7.5mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Điều trị bệnh đau thắt ngực ổn định mạn tính:

• Ivabradin được chỉ định để điều trị cho triệu chứng đau thắt ngực mạn tính ở người trưởng thành bị bệnh động mạch vành có nhịp xoang bình thường và có tần số tim > 70 nhịp/phút.

• Ở người lớn không dung nạp hoặc có chống định với thuốc chẹn bêta.

• Hoặc kết hợp với thuốc chẹn bêta ở các bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với liều tối ưu của thuốc chẹn bêta.

Điều trị suy tim mạn tính:

• Ivabradin được chỉ định trong điều trị suy tim mạn tính có mức độ từ NYHA II đến IV, có rối loạn chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có rối loạn nhịp xoang và tần số tim > 75 nhịp/phút kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn bêta hoặc khi thuốc chẹn bêta là chống chỉ định hoặc khi thuốc chẹn bêta không dung nạp.

Dược lực học

Cơ chế tác động

Ivabradin là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim.

Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim.

Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng lh ở võng mạc mà rất giống với dòng lf ở tim. Dòng lh này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.

Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: Thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradin ức chế một phần dòng lh làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân.

Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.

Tác dụng dược lực học

Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin ở người là sự giảm tần số tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng.

Phân tích sự giảm tần số tim với các liều tới 20 mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp/phút

Với liều khuyến cáo thông thường, tần số tim giảm khoảng 10 nhịp/phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng cho tim và giảm nhu cầu oxygen cho cơ tim.

Ivabradin không có ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất:

• Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradin không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc chỉnh sửa đoạn QT trên điện tâm đồ.

• Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân suất tống máu của thất trái giữa 30% và 45%), thấy ivabradin không có ảnh hưởng có hại nào đối với phân suất tống máu.

Dược động học

Hấp thu

Ivabradin hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói.

Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan.Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%.

Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong từng cá thể về nồng độ thuốc.

Phân bố

Ivabradin gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5 mg, ngày 2 lần) là 22 ng/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 ng/mL ở trạng thái ổn định (CV = 38%).

Chuyển hóa

Ivabradin được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).

Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N – Khử Methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất ivabradin ban đầu.

Sự chuyển hóa của chất chuyển hoá có hoạt tính này cũng qua CYP3A4.

Ivabradin có ái lực yếu với CYP 3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4. Vì vậy ít có khả năng là ivabradin đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4.

Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.

Thải trừ

Ivabradin đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70 – 75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ.

Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70 ml/phút.

Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau.

Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

Tuyến tính/không tuyến tính: Động học của ivabradin là tuyến tính với liều uống 0,5 – 24 mg.

Những đối tượng đặc biệt

Với người cao tuổi: Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.

Suy thận: Ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15 – 60 ml/phút) tới động học của ivabradin là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của các ivabradin và chất chuyển hóa chính S 18982.

Suy gan: Với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child – Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradin và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhi: Dữ liệu dược động học của ivabradin trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự với dược động học được mô tả trên người lớn tuổi khi áp dụng chế độ chỉnh liều dựa trên tuổi và cân nặng.

Liên quan giữa dược động học/dược lực học (PK/PD)

Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy.

Tần số tim giảm gần như là tuyến tính khi tăng các nồng độ ivabradin và S18982 trong huyết tương cho tới liều 15 – 20 mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradin trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên.

Nồng độ cao của ivabradin có thể gặp khi phối hợp ivabradin với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức.

Trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4.

Mối quan hệ dược động học/dược lực học của ivabradin trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự mối quan hệ dược động học/dược lực học đã được mô tả ở người lớn.